与诺奖擦肩而过：庄小威希望像看电影一样看细胞

　　6月29日，“墨子沙龙”科普讲座迎来了一位重磅嘉宾——庄小威。

　　她是美国国家科学院院士、中国科学院最年轻外籍院士、哈佛大学物理与化学双料教授，现年45岁。2003年，庄小威拿下“麦克·阿瑟天才奖”，成为第一位获此荣誉的华人女科学家。

　　“墨子号”量子通信卫星“天团”成员、中国科学技术大学物理系教授陈宇翱在介绍她时，语气也略带激动。中科大少年班出身的陈宇翱，自然听说过许多传奇的师兄师姐，但当年这位四大力学拿满分的天才少女，依然是最响亮的一个名字。

　　目前，庄小威在哈佛的实验室致力于开发以单分子成像、超高分辨率成像等光学成像技术，并将这些技术应用于生命科学研究。

　　“光凭看，你就能知道很多。”这句话出自美国棒球运动员Yogi Berra，庄小威经常以此来鼓励她的学生们。她提出的STORM（随机光学重构显微技术），是单分子荧光成像方面的革命性技术，曾在2014年与诺贝尔奖失之交臂。

　　分不清DNA和RNA的物理学博士

　　剪着利落刘海、身穿湖蓝衬衫的庄小威在演讲时首先声明道，由于她是在美国才开始进入生物领域，许多生物学名词她只知道英文的说法，而PPT中的中文由学生翻译而成。甚至，在现场提问环节，有一名提问者提到了“碱基对”这个生物学上的基本词汇，庄小威表示不解，要求翻译成英文。

　　事实上，这位加州大学伯克利分校的物理学博士，在加入美国前能源部部长朱棣文的实验室之前，甚至不知道DNA和RNA的区别是什么。早年，庄小威只喜欢物理学，对“混乱”的生物学并不是很感兴趣。这可能是因为，细胞中大量分子混在一起，很难看清它们之间是如何相互作用的。

　　在朱棣文的影响下转向生物学领域，对于庄小威来说是一个非常偶然的决定。而她的工作重点，正是利用此前的光学研究背景，看清生物学中这些“混乱”的部分。

　　“风暴”突破衍射极限，与诺奖擦肩而过

　　看清这些“混乱”的分子们之所以很难，主要是因为光学分辨率尺度的问题。早在19世纪末。德国物理学家恩斯特•阿贝（Ernst Abbe）就指出光学显微镜存在衍射极限，分辨率最高只能达到200纳米左右。这个程度虽然能观察细胞，但细胞中的分子大小只有几个纳米，尺度差了两个数量级。

　　庄小威形象地描述道，如果把整个人体放大到地球的尺寸，那么一个细胞大约是上海人民广场的大小，而细胞中的分子只有广场上一个游客的头部那么大。

　　在衍射限制下，这些挤在一起的分子看上去就是模模糊糊的一团，谁也分不清谁。那么，该如何突破这个限制，看清单个分子，观察它们是如何互动的呢？

　　庄小威创造性地用在时间上错开的方法，区分空间上重叠的分子。如果只有一个荧光分子，图像虽然很模糊，但能知道它的中心点。问题就在于成千上万的分子们重叠在一起。庄小威使用光控开关探针来控制其中一小部分分子发光，其余关闭；接着由打开另一部分荧光分子，其余关闭。通过控制挤在一团的分子们轮流发光，再将所有的图像组合在一起分析，就能更好地了解分子们的分布位置。

　　庄小威

　　传统成像与STORM效果对比

　　庄小威说道：“我们想给这个方法起一个有力的名字，STORM在英文中的意思是‘风暴’，很响亮。”

　　几乎在同一时期，国际上也有其他的团队做出了类似的成果。2006年8月9日庄小威的STORM发表在《自然－方法》上。一天之后，美国科学家埃里克·贝齐格（Eric Betzig）基于相似原理的PALM发表在《科学》上。

　　2014年，诺贝尔化学奖颁给了三位在超高分辨率荧光显微成像技术上做出贡献的科学家，除了贝齐格之外，还有美国科学家威廉姆·莫尔纳尔和德国科学家斯特凡·赫尔。

　　一时间，质疑声起。微信公众号“赛先生”就率先发文表示，结果“使很多人感到惊讶”，因为贝齐格的工作“不仅与华人教授庄小威的工作在物理原理完全一样，而且他们研究论文发表的时间也一样，令人不解为何出现厚此薄彼。”甚至有学者直指种族主义和性别歧视方面的原因。

　　此后，诺贝尔化学奖评选委员会委员曼斯·埃伦贝格回应称，贝齐格早在1995年就发表了相关论文，而PALM论文的投稿时间比STORM论文早了将近4个月。

　　希望像看电影一样看细胞

　　STORM实现了二维上的超高分辨率，那么三维上该如何实现呢？庄小威升级了STORM。如果说二维得到的是x轴和y轴上的坐标，那么三维所欠缺的就是一个z轴的坐标。如何在平面上获得z轴的坐标呢？

　　庄小威使用了一个柱面透镜，这样分子在显微镜下投射出的就不是一个圆形，而是椭圆形。而这个椭圆形的形状就和分子在z轴上的位置相关。目前，庄小威的方法实现了x轴和y轴上20纳米的分辨率，z轴上的分辨率为50纳米。

　　而在时间分辨率上，庄小威的方法能达到1秒的尺度。庄小威在演讲时两次播放了一段细胞中分子活动的动画：整齐、精美、清晰，这是我们在许多教科书上见到的描述，它们虽然是基于现有知识的假想，但本质上还是一种假象。

　　庄小威希望，有一天技术能够让人们像看电影一样真实地观看细胞里到底发生了什么，观看那些分子是如何活动，分子之间又是如何合作，构成人类的生命。

　　“所有事物，不论有机还是无机，不论有形还是形而上，不论属于人还是超出人的范畴，所有头脑、心灵和灵魂的具现，都遵循一个普适的法则：生命有其表现，形式源于功能”。庄小威引用了美国建筑师路易斯·沙利文的一段话。

　　对女儿有求必应，唯独此物不肯给

　　庄小威进一步说明，超高分辨成像不仅是更清晰地观看原来就知道的东西，还会帮助发现新的事物。她举了一个神经元中的例子。

　　此前，许多学者好奇神经元中的肌动蛋白结构。庄小威成功地呈现了肌动蛋白的图像：“图像很漂亮，但就和理论描述的一样，是一个验证性的成果。”

　　真正令人意外的收获，是庄小威通过图像发现肌动蛋白和其他一些蛋白，参与构架了周期性的细胞骨架结构，而这些周期性结构普遍存在于神经类细胞中。庄小威猜测，这种结构在控制神经元轴突大小、维持其不断裂方面扮演了重要角色，也可能参与了电信号传递等细胞动态。

　　有意思的是，庄小威在现场拿出了一个粉红色的可伸缩管，来演示周期性的细胞骨架结构。这是她从女儿那里“偷”来的玩具。三年来，她都在报告中使用了这个道具。而庄小威的女儿在三年前意外“丢失”这个玩具后，曾在妈妈的包中翻了出来，并想要索回。庄小威说道：“我对女儿有求必应，只有这个没有给她。因为我实在不知道去哪里再买一个一样的。我只能买了许多别的玩具来补偿她。”

　　周期性细胞骨架结构